人山人海的东京车站，角落里轻轻拔枪，面带笑容的杀手淬然倒在屋顶的十字架旁。
　　“格路德”，日本头号杀手组织，排名第三的皆月美有树人称“野良猫”，以身穿黑色和服，腰带饰有金边黑猫而得名。皆月生性孤僻，惟独对技击和枪术抱有恋人般的热情。她杀人，也被人杀。在接受上京小夜子的任务分配时，她意外的被组织内的人马追击，看见躲在更深的黑暗里朝她扑来的危机。
　　一号杀手，年老的花田五郎在京都指点皆月：组织风雨飘摇，各路潜伏的力量都在争夺控制权。要杀皆月而后快的正是二号影子“百眼”。此人精于袭击和易容，据说从未有人见过他的真面目。倔强而孤独的皆月闻言转身而去，回返途中收留了孤女韩英惠，一个和她亦友亦徒的女孩。不久英惠为人所伤，这次下手杀人的却是上京小夜子。
　　组织内的杀手继续原因不明的被杀死去，每人都面带诡异的临终一笑。面对危局，皆月毅然出战，向“百眼”下了战书，约定了高手独斗的时间。世界博览会，即将成为两大杀手的最终相逢。

　　公元794年，日本桓武天皇时期，京都长冈被其胞弟早良亲王怨灵诅咒，天灾人祸不断。桓武天皇被迫迁都平安京，由此开启四百年平安时代序幕。彼时权贵内部斗争激烈，人民生活疾苦，世间因此怨灵丛生，人、鬼与怪物屏息同栖。隶属于宫廷阴阳寮的阴阳师们，作为平衡天、地、人、鬼间矛盾的存在，自此活跃在历史舞台上，其中最为耀眼的便是身世成谜的安倍晴明（野村万斋 饰）。右近卫中将源博雅（伊藤英明 饰）受托拜访安倍晴明，被所目睹的奇异景象及晴明的个人魅力深深折服；晴明亦被博雅正直的品德吸引。故事便从两人宿命相识，结下珍贵情谊开始。
　　宫廷内近来异事频发。左大臣藤原师辅之女诞下敦平亲王，婴儿降世却身负诅咒。晴明招来蜜虫（今井绘理子 饰）和神秘女子青音（小泉今日子 饰），与博雅一同化解恶咒，却反遭诬陷。原来一切皆是阴阳头道尊（真田广之 饰）所为。他利用左右大臣间矛盾与后妃间争宠频生事端，更欲召唤出150年前的最强怨灵早良亲王，将平安京彻底颠覆……
　　影片根据梦枕貘《阴阳师》系列小说改编。